Para combater patógenos de forma eficiente, os macrófagos — células cruciais na linha de frente do sistema imunológico — precisam alterar rapidamente a forma como geram e consomem energia. Uma investigação científica recente demonstrou que essa reprogramação metabólica, fundamental para sustentar a reação inflamatória, inicia-se bem antes do que apontavam os registros anteriores da literatura médica. O comando desse processo é exercido pela proteína HIF-1α, que funciona como um interruptor biológico logo nas primeiras horas após a identificação de um invasor.
O achado é o foco central de um estudo financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e divulgado na revista Molecular Cell. Desenvolvido por especialistas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade de São Paulo (USP), o trabalho apontou que essa transição antecipada garante aos macrófagos o suporte energético necessário para eliminar bactérias. Em um estágio posterior, contudo, o mesmo ciclo diminui a atividade das mitocôndrias, estruturas encarregadas pela geração de energia. Compreender essa mecânica abre caminhos para a criação de tratamentos que potencializem a imunidade sem desencadear processos inflamatórios descontrolados.
Atuação em duas etapas
O levantamento detalha a dinâmica bifásica da HIF-1α, sigla em inglês para fator induzível por hipóxia 1-alfa. No começo da contaminação, a molécula modifica o perfil energético dos macrófagos, estimulando a secreção de citocinas — substâncias que coordenam a inflamação — e maximizando o potencial dessas células para neutralizar bactérias. Na sequência, a mesma proteína suprime o ritmo das mitocôndrias, organelas que respondem pela maior parte da produção energética convencional.
“Nossos dados indicam que diversas abordagens clínicas podem ser aprimoradas com um direcionamento temporal para momentos específicos da atividade da HIF-1α na ativação inflamatória. Ou seja, inibi-la em um estágio mais tardio gera um efeito diferente da fase inicial. Entre terapias que já utilizam moduladores dessa proteína estão, por exemplo, protocolos oncológicos”, destacou o docente do Instituto de Biologia da Unicamp, Pedro Vieira, que assina o artigo como autor correspondente ao lado de Larissa Dias Cunha, vinculada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP.
Em entrevista, Vieira pontuou que essa modulação tem capacidade de intensificar a ação antimicrobiana nos instantes iniciais e, simultaneamente, abrandar o desgaste metabólico na etapa seguinte. A aplicação prática pode resultar em prognósticos mais favoráveis em quadros clínicos graves, a exemplo de infecções pulmonares bacterianas e da sepse.
Somente no que tange à sepse, patologia amplamente conhecida como infecção generalizada, foram contabilizados cerca de 166 milhões de episódios e 21,4 milhões de óbitos globalmente no ano de 2021. O montante equivale a 31,5% de todas as mortes registradas no mundo no período, de acordo com levantamento veiculado no periódico The Lancet Global Health.
Metodologia e etapas laboratoriais
Para mapear essas reações, os autores empregaram metodologias in vitro, utilizando macrófagos isolados em ambientes controlados de laboratório, além de testes in vivo com camundongos, o que viabilizou a observação do fenômeno integrado ao organismo vivo, compreendendo circulação sanguínea, tecidos e sistema imune.
A investigação comparou linhagens celulares com e sem o gene codificador da proteína HIF-1α, avaliando-as antes e depois da exposição a estímulos inflamatórios nos marcos de 6 e 24 horas. As análises abrangeram exames transcriptômicos — para mapear a atividade genética — e proteômicos, focados na verificação das moléculas sintetizadas pelas células.
Os dados demonstraram que, nos momentos iniciais da invasão, a HIF-1α é ativada por meio de uma rota que envolve a proteína Rubicon (RUBCN), o complexo enzimático NADPH-oxidase (NOX2) e compostos altamente reativos conhecidos como espécies reativas de oxigênio.
O fluxo opera de maneira integrada: a Rubicon, encarregada de gerenciar os mecanismos de processamento de microrganismos fagocitados pelos macrófagos, estimula as enzimas produtoras das moléculas oxidativas. Com isso, antes mesmo de atingir seu pico de concentração celular, a HIF-1α já redireciona o metabolismo, fazendo com que as células priorizem o consumo de glicose para obter energia rápida, emitir alertas inflamatórios e neutralizar agentes agressores.
Nesse estágio, a enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS) viabiliza a liberação de volumes elevados de óxido nítrico como resposta ao patógeno. Na fase subsequente, essa substância inibe a atividade mitocondrial, obrigando o tecido celular a uma nova adaptação metabólica, independentemente da atuação da Rubicon ou da NOX2.
Trajetória da pesquisa
O professor Vieira relatou que os indícios sobre a ação precoce da HIF-1α começaram a surgir há cerca de dez anos, período em que obteve financiamento na modalidade Jovem Pesquisador para investigar o imunometabolismo. A iniciativa resultou na fundação do Laboratório de Imunometabolismo na universidade campineira, pioneiro na área no Brasil.
Desde então, o grupo mantém colaboração com a pesquisadora Larissa Cunha, que também contou com apoio do programa Jovem Pesquisador. Ela integrou a equipe responsável por decifrar o recrutamento inicial da HIF-1α mediado pela Rubicon.
“A sinergia entre os dois laboratórios viabilizou o mapeamento completo desse mecanismo. Pretendemos prosseguir para entender como a proteína induz e regula a disfunção mitocondrial. Há novos projetos em andamento para aprofundar o conhecimento sobre vias de morte celular e processos autofágicos, avaliando se esse comportamento ocorre em outros cenários infecciosos ou inflamatórios”, concluiu o pesquisador.
Fonte:: poder360.com.br
